2001年2月，史美伦正式就任中国证监会副主席，分管上市和融资监管工作。她也是改革开放以来，中央政府从海外聘请的第一位副部级官员。
其实，史美伦对内地的证券市场并不生疏。1992年到1993年期间，中国证监会尚未成立时，史美伦就曾与国家体改委的有关人士合作，参与起草H股上市的条款和各种文件，经常往返于京港之间。
其时的史美伦已然让合作方看到了她强硬的一面。对内地情况的熟悉并没有让她放弃监管原则。史美伦曾表示，在与内地官员经过了冗长的磋商后，双方取得认同：内地企业与其他在香港上市的公司都必须遵守相同的规则，结果是“我们再度贯彻了这一原则”。
被香港证券圈里同事们直呼其名“Laura”的史美伦，一直习惯于低调行事，在内地的“众所瞩目”多少让她有些不适应。她上任的2001年正是中国证券市场的监管年，这一年开始了一轮对违规上市公司的严厉查处，这一切被自觉和不自觉地与史美伦联系到了一起，甚至有人称，连股指的涨跌也和她有关。史美伦对此笑言，“太高估我的力量了”。
作为所谓“海归派”的代表人物之一，史美伦一直是部分市场人士攻击的重点。2003年初，时任中国证监会主席的周小川以及副主席高西庆相继离开证监会后，市场即传出史美伦亦将离去的消息。那也正是她任职到期的时间——2001年接受邀请的史美伦曾答应只干两年。
在接受记者采访时，史美伦坦陈自己当时确有去意，首先是出于“家庭考虑”。但想到当时对股票发行上市的大刀阔斧改革工作——包括发审委的改革和保荐人制度的建立尚未开展，在有关领导的挽留下，她决定留任一段时间，直到主要的改革工作告一段落。
史美伦也曾指出，所谓的“做事不懂国情”也许是自己最大的缺点。但她同时表示，做监管工作一定会受批评，绝不会因此而改变自己的基本原则。
史美伦直言不讳，痛陈中国证券市场“四大病”——上市公司缺乏盈利能力和有效的公司治理；市场参与主体的诚信责任意识淡薄；市场的操纵行为比较普遍；投资者的素质有待提高。在接受记者采访时，她曾表示，自己引以为憾的一件事是没有资源和时间去做投资者教育。
